无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的

存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在

制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的

微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。有许多方法

可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通

常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物

理两大类。其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧

水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、

辐射灭菌和过滤除菌等。

在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌

设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。

“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中

的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降

低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响

了灭菌效果。本文就如何合理选择灭菌方法，如何保

证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐

述。

1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求

无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两

种类型。如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌

类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无

菌状态。

1．1 最终灭菌产品

在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，

配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最

终需通过灭菌措施达到灭菌要求。比如，最终灭菌的

容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血

液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防

止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。

在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置

0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过

滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。大输液所用包

装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗

洗、精洗等。大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶

经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。灭菌

设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，

采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌

后以循环水冷却。大输液的灭菌一般应按配液批号进

行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。

1．2 非最终灭菌产品

采用非最终灭菌方式生产的无菌分装注射剂一

般是不耐热且不能进行成品灭菌的药品，所以必须特

别强调药品生产过程中的无菌操作。其生产作业区的

无菌操作与非无菌操作应严格分开，所有从非无菌操

作区进入无菌操作区的物料器具必须经过严格灭菌，

生产人员应按无菌作业要求进行人净程序。如在冻干

粉针剂的生产洁净室，原辅料需称量后被送入药液配

制(包括浓配、稀配)问按药品的要求配制好药液，药

液经过设在配液间内的2级或3级过滤，其中必须经

过过滤精度为0．22 u m的除菌过滤器后才能送入灌

装机被灌装入包装容器(如西林瓶等)。用于包装冻干

粉针的西林瓶须从进瓶间转入洗瓶灭菌间，先由纯水

和注射用水清洗后，经灭菌(一般采用干热灭菌法，隧

道灭菌装置或灭菌柜)再送入灌装机用于灌装。而西

林瓶的瓶塞在洗塞间，经饮用水、纯水和注射用水清

洗后，采用蒸汽灭菌、硅化和干燥后待用。近年来，胶

塞清洗、硅化、灭菌联动的设备，如自动湿法超声波胶

塞清洗机等常用于胶塞的灭菌处理。西林瓶的铝盖在

铝盖灭菌间经清洗、灭菌后被送入压盖机压盖。

无菌洁净生产区存在多种可能导致污染和交叉

污染的因素，如空气、各类介质、生产设施、原辅材料

包装材料、反应物、人员等。进入无菌生产区的操作人

员应在经过手消毒和更换无菌洁净工作服后才能进

入；人员退出时，同样应经过手消毒和更换无菌工作

服为一般洁净工作服。无菌区与外无菌区之间运送物

料或工器具用的传递柜(窗)均应设有灭菌装置嘲。

2 合理选择灭菌方法及设备

2．1 灭菌方法

无菌制剂药品生产常用的灭菌方式有物理灭菌

和化学灭菌两种方式。物理灭菌有加热、辐射、过滤

等，化学灭菌是用化学品的气体或蒸气对药品、材料

进行灭菌的方法。选择灭菌设备，要根据无菌药品采

用的制造工艺进行确定，如制造无菌药品有采用无菌

制造和最终灭菌制造两种工艺。制造工艺不同，采用

的灭菌工艺也有所不同。

2．1．1 湿热灭菌

灭菌能力强，最有效，应用也最广。一般适用于耐

热药品、容器、培养基、无菌衣、胶塞以及其他遇高温

和潮湿不发生变化或损坏的物品灭菌。成型设备有立

式灭菌锅、台式压力蒸汽灭菌器、脉动真空灭菌柜、中

成药灭菌柜、多功能安瓿检漏灭菌柜、大输液水浴灭

菌柜等。

2．1．2 干热灭茵

可去除热原物质，适用于耐高温但不宜用湿热灭

菌法灭菌的物品，如金属容器、纤维制品、固体试药、

液状石蜡及玻璃仪器等。成型设备有净化双扉干燥烘

箱、西林瓶隧道灭菌器等。

2．1．3 辐射灭菌法

最常用的为60Co—Y射线辐射灭菌。适宜于医疗

器械、容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及

成品等。要控制辐射剂量。

2．1．4 气体灭菌法

常用的化学消毒剂有环氧乙烷、气态过氧化氢、

甲醛、臭氧等。适用于在所选气体中稳定的物品消毒

灭菌。还需要注意灭菌气体的可燃可爆性、致畸性和

残留毒性。采用环氧乙烷时，还应考虑泄露实验。成型

设备有臭氧、环氧乙烷灭菌柜及甲醛、臭氧熏蒸。

2．1．5 过滤除菌法

常用于热不稳定的药品溶液或原料的除菌。如无

菌原料药、冻干粉针生产除菌。

可根据被灭菌无菌制剂的特性采用一种或多种

方法组合灭菌，尽可能选用最终灭菌法灭菌。若产品

不适合采用最终灭菌法，可选用过滤除菌法或无菌生

产工艺达到无菌保证要求，如可能应对非最终灭菌的

产品做补充性灭菌处理(如流通蒸汽灭菌)。

2．2 灭菌设备

选用灭菌设备应本着节能、灭菌均匀、速度快、安

全性好、操作简单、性能稳定、可靠性好的原则。所有

的灭菌方法都应经过验证[3]，同样，无论采用何种灭

菌设备，最后都要验证其灭菌除热原的效果，来确认

设备的适宜性。

根据灭菌工艺要求选择无菌制剂药品生产用灭

菌设备的方法：(1)设备的设计和安装应有利于避免

交叉污染、避免差错并便于清洁及日常维护。全部材

料应采用优质不锈钢制作。氩弧焊焊接，焊缝必须平

整光滑，弯角应圆弧过渡，材料折边不能有死角和缝

隙。结构上无盲区，便于清洗和防止尘埃粒子沉积。

(2)工艺设备应在生产工艺规定的参数范围内运行。

如隧道式灭菌干燥机，各段温度根据生产工艺要求可

独立控制和任意设定，灭菌加热段温度可在300～

380℃内控制，350℃高温灭菌段运行时间一般≥

5 min。灭菌后抗生素玻璃瓶的微粒达到100级洁净

度要求、细菌内毒素降3个对数单位以及微生物不得

检出。又如湿热和干热灭菌箱，胶塞和铝盖灭菌箱位

于两个不同洁净区的双扇门应配置电气或PLC电脑

控制，保证各洁净区之间的隔离，防止由于误操作而

引起的不符合GMP的事故发生。另外，干热灭菌箱的

进、出风口需安装高效过滤器，防止外界对内部的污

染。

3 结束语

无菌制剂原则上是制剂中不含任何活的微生物，

但绝对无菌既是无法保证也是无法用实验来证实的。

实际生产过程是将制剂中微生物存活率下降至

SAL≤10 。良好的灭菌工艺是无菌制剂的重要保证。

确定灭菌工艺时应把无菌制剂的性质、灭菌方法的有

效性和经济性、灭菌后物品的完整性、灭菌介质的残

留量等因素综合考虑。

[参考文献]

[1]李龙迪，李敏，李小燕．关于无菌制剂无菌检查方法验证的探讨

[J]．新疆中医药，2OlO，(01)：34-36．

[2]霍秀敏．注射剂无菌安全存在的问题及对策思考[J]．中国执业药

师，2009,(10)：37—39．

[3]吕慧侠，周建平．灭菌和无菌制剂及其制各技术发展概况[J]．机电

信息。2004,(o6)：54—58．